À ce jour, la recherche de traitements efficaces contre la démence n’a donné que des déceptions. De nombreux médicaments candidats récents ciblent la protéine tau, qui s’agrège et forme des enchevêtrements dans les tissus cérébraux des patients et est impliquée dans 75 % de toutes les démences. Alors que les médicaments ciblant tau semblaient prometteurs dans les modèles de souris, ils ont échoué dans les essais cliniques.
Une étude récente menée par Kathrin Wenger, étudiante au doctorat dans le laboratoire de Judith Steen, PhD, à Boston Children’s, suggère une raison : les modèles de souris disponibles à base de tau ne correspondent pas bien à la pathologie tau chez l’homme symptomatique à un stade avancé. démence.
“Nous ne pensons pas que ces souris soient les bons modèles”, déclare Wenger.
Suivi de la dynamique tau
Des recherches antérieures au Steen Lab, qui fait partie du centre de neurobiologie FM Kirby, ont révélé que la protéine tau change au cours de la maladie d’Alzheimer à mesure qu’elle est modifiée chimiquement. Dans la nouvelle étude, Wenger et ses collègues ont analysé le tau sous sa forme agrégée dans des échantillons de cerveau provenant des deux modèles de souris les plus courants. Appelés P301S et P301L, ces modèles sont basés sur des mutations génétiques de tau identifiées chez des patients atteints de démence frontotemporale.
En collaboration avec le Proteomics Center du Boston Children’s, Wenger a systématiquement cartographié les modifications de la protéine tau à différents stades de la maladie, puis a comparé les résultats à des échantillons de tau provenant de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de personnes atteintes de démence et de mutations P301L.
“Nous avons adopté une approche impartiale avec la protéomique quantitative, en examinant toutes les modifications chimiques possibles de tau au fil du temps, et les avons quantifiées”, explique Wenger. « Nous sommes le seul groupe disposant de la technologie permettant de quantifier de manière exhaustive les modifications d’une protéine donnée. D’autres groupes se concentrent sur une ou deux modifications chimiques précédemment soupçonnées de jouer un rôle dans la maladie, et ne sont pas en mesure de quantifier ces modifications.
Grâce à des expériences méticuleuses, l’équipe Steen a montré que, dans les deux modèles de souris, le processus chimique de phosphorylation entraîne l’accumulation de tau. La même chose était vraie chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce ou de démence avec des mutations tau P301L. Cependant, dans la maladie humaine symptomatique et la maladie d’Alzheimer humaine à un stade avancé, l’ubiquitination et l’acétylation de tau sont importantes, et celles-ci n’étaient pas représentées dans les modèles murins.
De meilleurs modèles de démence sont nécessaires
L’équipe conclut que les modèles de souris peuvent être adaptés pour tester des médicaments destinés à intervenir dans les premiers stades pré-symptomatiques de la démence, lorsque la phosphorylation est la principale modification de tau, mais pas dans la maladie symptomatique ou à un stade ultérieur.
Steen note également que de meilleurs modèles sont nécessaires pour tenir compte de facteurs tels que le mode de vie, la génétique, l’environnement, les comorbidités telles que le diabète et les infections qui peuvent contribuer à la démence humaine – en particulier la maladie d’Alzheimer non familiale, qui représente plus de 90 % de tous les cas. Cas de la maladie d’Alzheimer.
“Nous élevons des souris dans des conditions optimales, avec une alimentation saine et sans facteurs de stress ni infections”, déclare Steen. « Mais la maladie d’Alzheimer humaine est le produit de multiples agressions biologiques au cours d’une vie. Nous avons besoin d’un modèle qui reflète les insultes que les gens subissent tout au long de leur vie.
Visitez le centre de neurobiologie FM Kirby du Boston Children’s.